Einsatz der CRISPR-Technologie zur erfolgreichen Vorbeugung und Behandlung von SARS-CoV-2-Infektionen

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Als erstes hat ein von Duke Health geleitetes Forschungsteam einen Weg aufgezeigt, wie die CRISPR-Technologie zur erfolgreichen Vorbeugung und Behandlung von COVID-Infektionen eingesetzt werden kann.

Die an Mäusen durchgeführten Proof-of-Concept-Experimente modifizierten ein derzeit verfügbares Lipid-Nanopartikel, um eine spezifische CRISPR/Cas13-mRNA abzugeben, die in der Lunge eine unwirtliche Umgebung für eine SARS-CoV-2-Infektion erzeugt.

Wenn weitere Forschungen am Menschen den Ansatz validieren, könnte dies zu einer Präventionsstrategie führen, die nicht von der Fähigkeit von Antikörpern abhängt, spezifische virale Strukturen zu erkennen, und somit unabhängig davon, wie das Virus mutiert, wirksam wäre. Der Ansatz hat auch einen Behandlungsvorteil, da er die Viruslast senkt und einer Überreaktion des Immunsystems vorbeugt, die bei Infektionen tödlich werden kann.

Die Forschung erscheint online am 25. Juli in der Zeitschrift Nature Chemical Biology.

Unsere Ergebnisse legen nahe, dass die CRISPR-Technologie eine einzigartige Strategie zur Kontrolle der SARS-CoV-2-Infektion darstellt und als potenzieller Ansatz zur Behandlung von COVID verfolgt werden sollte.”

Qianben Wang, Ph.D., leitender Autor, Professor in der Abteilung für Pathologie an der Duke University School of Medicine

Wang und Kollegen konzentrierten sich auf eine Protease – ein Enzym, das Proteine ​​abbaut – namens Cathepsin L oder CTSL. Diese Protease ist in der Lunge reichlich vorhanden und spielt seit langem eine Schlüsselrolle bei SARS-CoV-2 und vielen anderen Coronavirus-Infektionen, da sie es dem Virus ermöglicht, in Wirtszellen einzudringen und sich zu vermehren.

Teams anderer Forscher versuchen seit vielen Jahren, CTSL-Inhibitoren einzusetzen, um Coronavirus-Infektionen zu vereiteln. Laborexperimente waren vielversprechend, aber Tierversuche zeigten enttäuschende Ergebnisse.

Durch die Anwendung der CRISPR-Technologie – im Grunde das Ausschalten von Genen, um bestimmte Fehlfunktionen oder in diesem Fall die Funktion von CTSL auszuschalten – schuf Wangs Team einen Weg, um die CTSL-Hemmung sicher einzuleiten.

CRISPR/Cas13, das intravenös durch ein Lipid-Nanopartikel verabreicht wurde, verringerte CTSL in den Lungen der Tiere, wodurch das SARS-CoV-2-Virus effektiv und sicher daran gehindert wurde, in Zellen einzudringen und den Wirt zu infizieren.

Die Vorteile des Ansatzes als COVID-Prävention waren zeitlich begrenzt und dauerten mehrere Tage und nicht die Monate oder Jahre, die Impfstoffe bieten. Wenn das Verabreichungssystem jedoch als Inhalationsmittel anstelle einer Infusion entwickelt werden kann, könnte das Medikament als vorbeugende Maßnahme vor oder kurz nach einer Flugreise oder einer großen Versammlung selbst verabreicht werden.

Der Ansatz verhinderte nicht nur Infektionen, sondern zeigte auch Potenzial als Behandlung. Weitere Experimente an COVID-infizierten Tieren zeigten, dass das mit CRISPR beladene Nanopartikel die Viruslast in der Lunge von Tieren mit COVID-Infektionen verringerte und den Immunsturm hemmte, der tödliche Fälle auslöst. Behandelte Tiere hatten höhere Überlebensraten.

Wang sagte, es stünden Herausforderungen bevor, insbesondere die Entwicklung einer Möglichkeit, die Therapie als Inhalationsmittel zu verabreichen, ähnlich wie bei Asthmatherapien.

„Nach unserem besten Wissen ist dies die erste Studie, die zeigt, dass CRISPR/Cas13 zur Behandlung einer SARS-CoV-2-Infektion eingesetzt werden kann“, sagte Wang. „Dieses Nanosystem kann in Zukunft leicht angepasst werden, um Infektionen durch andere DNA-Viren wie Hepatitis B zu bekämpfen.“

Zu den leitenden Autoren der Studie gehören neben Wang auch Shan-Lu Liu und Yizhou Dong. Weitere Autoren sind Zhifen Cui, Cong Zeng, Furong Huang, Fuwen Yuan, Jingyue Yan, Yue Zhao, Yufan Zhou, William Hankey, Victor X. Jin, Jiaoti Huang, Herman F. Staats, Jeffrey I. Everitt, Gregory D. Sempowski, und Hongyan Wang.

Quelle:

Zeitschriftenreferenz:

Cui, Z. et al. (2022)Cas13d-Knockdown der Lungenprotease Ctsl verhindert und behandelt eine SARS-CoV-2-Infektion. Naturchemische Biologie. doi.org/10.1038/s41589-022-01094-4.

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